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鼓槌石斛毛兰素研究进展

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-01-10  来源:专委会  浏览次数:242
核心提示:和 磊 李虹阳  李梓楠  任建武石斛属(Dendrobium)是兰科植物中一个较大的属,全世界共有约1100种,广泛分布于亚洲、欧洲和大
和 磊   李虹阳  李梓楠  任建武 


石斛属(Dendrobium)是兰科植物中一个较大的属,全世界共有约1100种,广泛分布于亚洲、欧洲和大洋洲 [1] , 我国有74种2变种 [2] ,在我国主要分布于华南及西南地区 [3] 。其新鲜或干燥茎被收做药用 [4] 。石斛属植物主要含多糖、生物碱、菲类化合物、联苄类化合物、多种人体必需的微量元素和氨基酸,另外还有酮类、酯类、Stilbenoids类、酚、醇等 [5] 。具有现代药理研究发现,石斛属植物所含化学成分结构多,药理作用广泛,在抗肿瘤、提高人体免疫力、扩张血管、治疗胃肠道疾病、抗衰老、抗氧化、抗血小板聚集、降低血糖和治疗白内障等方面均有良好疗效 [6-8] ,尤因其具有抗肿瘤和增强机体免疫力作用而备受国内外广大学者关注。而目前临床上石斛的使用主要为复方制剂或单味药粗提取物中的某些成分,其成分与活性之间构效关系则很少深入研究。鼓槌石斛(Dendrobium chrysotoxumLindl.) 又名粗黄草、金弓石斛,为兰科石斛属植物多年生附生草本植物 [9] ,常常生长于海拔170-5000m高的大树或岩石上,喜高湿、高温的半阴环境[10] 。世界范围内主要分布于印度、尼珀尔、泰国、越南等地 [11-12] ,在我国主要分布于云南、广西、四川等地 [13-14] ,常常在以鲜茎或干燥茎入药 [15] ,具益胃生津, 润肺止咳、滋阴清热、生津止渴等功效。用于热病津伤、阴伤津亏,口干烦渴,食少干呕,病后虚热,目暗不明等症 [16-17] 。由于人们过度采集,加上自然条件下种子萌发率极低,目前野生鼓槌石斛已经濒临灭绝 [15-18] ,有文献报道鼓槌石斛多糖具有抗肿瘤作用 [19-20] ,并具有良好的降血糖降血压功效 [21] ,其醇溶提取物通过调节蛋白表达的方式减轻糖尿病患者症状 [22] ,同时在国外已经有实验就其活性抗癌成分毛兰素和以毛兰素为底物的衍生物ZJU-6的抗肿瘤效果进行比较 [23] ,但对其研究报道较少。近年来基于天然产物的抗肿瘤药物研发一直方兴未艾,而临床上常用的抗癌药物如紫杉醇、高三尖杉酯碱、长春新碱及其衍生物均来自天然产物,因此本文对鼓槌石斛毛兰素的结构、药理活性等方面研究现状进行了综述,为我们研究天然抗肿瘤药物以及为以后以该天然活性物质为底物设计出具有广谱活性的抗肿瘤药物提供参考。

1. 毛兰素的结构组成

毛 兰 素 2 - m e t h o x y - 5 - [ 2 -(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]phenol)是鼓槌石斛的活性化合物之一,分子式为C18H22O5,从化学结构上看,属联苄类化合物,化学名为2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚,研究表明此类化合物具有抗肿瘤活性,抑制多种癌细胞增殖、分化,诱导细胞凋亡。

2. 毛兰素提取合成方法

    2.1
化学合成法

张丽娟等以异香兰素和3,4,5-三羟基苯甲醛为原料,先将3,4,5-三羟基苯甲醛依次进行还原、溴代和改良的witting反应,所得产物与苄基保护的异香兰素进行反应,最后经催化氢化还原双键同时脱去苄基,得到最终目标产物毛兰素 [24] 。Zou Y等人以Perkin反应法得到了毛兰素,其中毛兰素产物得率高达30.8%  [25] 。

2.2 溶剂提取法

马国祥等以硅胶G低压柱层析法以石油醚氯仿为洗脱液从鼓槌石斛中分离得分离得到5个化合物,而其中毛兰素(Erianin)含量最高为0.215%  [26] 。杨虹等用硅胶柱层析法以石油醚-乙酸乙酯以及氯仿-甲醇梯度为洗脱剂从鼓槌石斛中分离得毛兰素 [13] 。

3. 毛兰素药理作用国内外研究述评

    3.1
抗氧化活性

毛兰素lmM/L浓度下,对小鼠脑匀浆脂质过氧化丙二醛(MDA)生成抑制率为98.12%,与BHA(丁基羟基茴香醚)相当,对小鼠肾组织匀浆脂质过氧化丙二醛(MDA)生成抑制率为75.91%,而对小鼠红血球溶血抑制率为50.27%  [27] 。

3.2 抗药性耐药性实验

Ma GX 等进一步研究发现,从鼓槌石斛中分离出的的毛兰素在一定程度上能够增加阿霉素在体外培养的肿瘤多药耐药细胞植株中的积累,具有抗肿瘤多药耐药性作用 [28] 。

3.3 抗肿瘤作用

崔旭琴等人研究了毛兰素诱导结肠癌SW480细胞凋亡的分子机制,研究证实毛兰素能显著诱导结肠癌SW480细胞凋亡,同时通过下调XIAP、Bcl-xL蛋白表达以及激活Caspase-9、Caspase-7、Caspase-3和PARP活性从而诱导SW480细胞凋亡 [29] 。苏 鹏等人研究了毛兰素对肝癌细胞Huh7凋亡与细胞周期的影响,研究表明毛兰素能显著抑制肝癌Huh7细胞的增殖,分子机制研究显示毛兰素可抑制Akt激酶活性、下调Mcl-1蛋白表达以及激活PARP活性从而导致其对Huh7癌细胞的增殖抑制作用,为进一步的药物研究与开发提供了指导[30]。李运曼等人研究了毛兰素对人白血病细胞HL-60的抑制作用及诱导凋亡机理,毛兰素能明显抑制HL-60肿瘤细胞的生长、分化,Bcl-2凋亡蛋白家族中促进凋亡蛋白Bax的表达升高,而抑制凋亡蛋白Bcl-2表达下降,表明毛兰素可能是通过调控凋亡蛋白家族蛋白表达来实现促细胞凋亡的功能 [31] 。Gong Y Q等人研究了毛兰素对人皮肤黑色素瘤细胞A375细胞、人肝癌细胞BEL-7402的抑制作用,发现毛兰素能使细胞出现广泛的出血性坏死,使癌细胞血管迅速萎缩 [32] 。Gong Y Q等人研究了毛兰素对HUVECs(人脐静脉内皮细胞株)的生长抑制作用,表明毛兰素是以剂量相关的方式抑制HUVEC细胞的新陈代谢作用,同时毛兰素能减少乳酸分泌、葡萄糖消耗、并同时降低胞内ATP水平 [33] 。洪卫等人探讨了毛兰素对胃癌细胞 SGC-7901生长分化的影响,研究表明毛兰素能诱导胃癌细胞 SGC-7901凋亡,但未对其分子机制进行进一步研究 [34] 。王天山等人研究了鼓槌石斛中活性化学成分毛兰素对K562肿瘤细胞株的生长抑制作用,研究结果表明毛兰素能显著肿瘤细胞株生长[35] 。马国祥等从鼓槌石斛中提取的毛兰素经研究证实对艾氏腹水癌肿瘤细胞及肝癌细胞有明显的抑制作用,其中毛兰素对小鼠肝癌细胞的抑制作用最强,抑瘤率可达到 50.82%[36] 。Lam F等人比较研究了毛兰素及毛兰素化合衍生物ZJU-6对MCF-7肿瘤细胞的抑制作用,研究表明能明显抑制肿瘤细胞的分化[23] 。崔名扬 [37] 等人研究发现毛兰素可能通过线粒体途径诱导人结肠癌Caco-2细胞凋亡,其诱导细胞凋亡方式可能与上调Csapase-3表达有关。近年来通过诱导肿瘤细胞的凋亡控制肿瘤也成为最有希望的治疗手段之一 [38-39] ,而毛兰素能够显著诱导癌细胞凋亡,因此以后应加大对毛兰素抑制癌细胞增殖分化机理方面的研究,为设计出具有广谱活性的毛兰素化合物衍生物提供指导。

我国石斛属植物有76种,其中仅对少数种的化学成分有研究,毛兰素是石斛属中具有抗肿瘤功效的活性成分之一,毛兰素具有抗肿瘤、抗氧化等生物活性,在预防疾病及开发保健具有广阔的开发应用前景,截止到目前对毛兰素抑制癌细胞增殖分化的机理研究较少,今后可进一步加强毛兰素是通过何种通路诱导癌细胞凋亡方面的研究,为从石斛中开发出有临床药用价值的药物提供参考。同时在研究中应注意将化学与药理学研究紧密结合,提取出新的、效果显著的活性成分,以活性成分作为先导物研究出药理作用显著的衍生物,为充分利用鼓槌石斛这一丰富的资源、提高石斛的利用价值、拓宽石斛生产的经济基础提供依据与参考。本文来源于(第十届石斛论坛《会刊》)


 
 
 
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